不孕症是东谈主类生殖健康的一个伏击问题，进步一半的不孕症病例与女性因素磋磨。复杂的女性生殖系统功能失调可能导致不孕。在临床执行中，女性不孕症频频通过口服药物和/或手术调养，最终给与支持生殖时刻进行调养。由于水凝胶具有优异的生物相容性、低免疫原性以及可调节的机械性能，它们正成为器官功能重建中的可贵用具，通过组织工程时刻增强其结构和功能。针对女性不孕症的病理机制，水凝胶基女性生殖重建政策可能为卵巢、子宫内膜/子宫和输卵管功能疏忽的调养提供替代决策。

近期，中国国度纳米科学时刻中心陈春英院士、Ying Liu聚拢中山大学第一附庸病院徐艳文综述了女性生殖系统基本生理和病理的详尽，面前不孕症调养的局限性，以及从动物模子到东谈主类生殖生理学的篡改不及。作家还详尽了水凝胶在调养女性生殖系统功能疏忽面前和明天的潜在应用，强调了水凝胶基政策在篡改医学范畴的远景广袤，以及需要克服的紧要挑战。该职责以题为“Hydrogel Strategies for Female Reproduction Dysfunction”的论文发表在最新一期《 ACS Nano》上。

女性生殖系统生理学

告成的妊娠需要通盘生殖器官的平素功能。当先，具有平素生殖和内分泌功能的卵巢分泌合适水平的性类固醇，以完成卵泡的发育和排卵。其次，子宫内膜的结构和功能的雅致调节关于援救胚胎植入至关伏击，而宫肌层必须保抓完好，以看护子宫的阵势和松开功能。临了，精子有用地到达卵子进行受精的智商依赖于输卵管、宫颈和阴谈的透露，这些是女性生殖通谈。因此，这些经由中的任何功能失调皆可能损害女性生养智商（图1）。

图1. 有望用于女性生殖功能疏忽的水凝胶政策。

啮齿类动物，主若是大鼠和小鼠，由于它们寿命短以实时刻和伦理探求，是用于女性生殖究诘最世俗使用的模子生物（图2）。但是，啮齿类动物和东谈主类之间在生殖生物学的伏击方面存在各别。举例，东谈主类是单排卵物种，而小鼠是多排卵物种。子宫内膜零散仅在有限数目的哺乳动物中发生。在大大批啮齿类动物物种中，子宫内膜是通过接管和自我替换来启动新的子宫周期，而不是被零散。此外，小鼠的蜕膜化是由植入指点的，从交配后3.5天启动，抓续时刻少于24小时（阴谈塞在交配后0.5天造成）。与啮齿类动物不同，东谈主类的蜕膜化是由排卵后孕酮水平升高引起的，不需要囊胚的刺激。

图2. 东谈主类与小鼠或大鼠生殖系统的表示图。

水凝胶模拟卵泡、生物、物理微环境

三维微环境的生物力学特质在调控卵巢细胞滋长中起着述用。水凝胶由于其结构与自然细胞外基质（ECM）同样，已被用于三维培养多样细胞类型，这些细胞不错模拟卵泡的微环境（图3A）。卵巢卵泡手脚卵巢的功能单元，由一个卵细胞构成，周围环绕着颗粒细胞和细胞外基质（ECM）。细胞外基质提供了合适的微环境，以看护卵巢卵泡的结构和细胞伙同。细胞外基质的动态性质调控卵泡发育，从而影响滋长、存活、类固醇产生、基膜造成和卵细胞进修。由于它们超卓的生物性能，胶原卵白、明胶、纤维卵白和海藻酸盐已被用于体外培养大鼠低级卵泡，以促进激素产生、卵泡进修和排卵（图3A）。

去细胞化细胞外基质（dECM）是通过化学方法移除组织中的通盘细胞来保留生物活性材料得到的，它不错提供一个伏击的微环境，用于体外培养组织和器官，包含一系列促进生物功能的活性因子。自2015年以来，究诘东谈主员一直在探索dECM支架在卵巢细胞培养中的应用。究诘东谈主员在东谈主类和牛之间构建了无细胞的卵巢支架，同期保抓了卵巢里面的基本结构。牛卵巢的去细胞化创造了一个援救培养小鼠卵巢细胞的生态位（图3B）。在将接种卵泡的ECM支架移植到卵巢切除小鼠的肾被膜下后，血清雌二醇水平得到还原，扼制素A水平显走漏周期依赖性的散点，况且芳华期得以启动。随后，dECM水凝胶被用于体外培养卵泡，这些水凝胶富含胶原卵白、糖胺聚糖和弹性卵白，以及多样滋长因子（GFs）（图3C）。Choi等东谈主使用猪卵巢dECM水凝胶来已毕小鼠前排卵泡的滋长和发展。他们发现，在4 mg/mL ECM水凝胶中培养导致了排卵泡造成和进修卵细胞（中期II）发育的更高率（图3D）。这些进修的卵细胞随后不错在体外通过孤雌生殖激活发育成早期胚胎。但是，这种水凝胶的复杂构成条目未驾临床应用有严格的次序。为确保可靠的限度，需要进一步评估和探求安全性、有用性和可行性。

图3. 水凝胶模拟卵泡微环境。

仿生卵泡结构的构建

制造多层生物工程卵巢细胞结构是一种有用模拟复杂自然卵巢结构的方法。通过水凝胶、微流控或器官样时刻，仿生卵泡不错调节激素分泌并看护内分泌稳态（图4A）。2013年，Opara等东谈主应用微流控时刻构建了一个雷同卵巢卵泡的多层微囊状结构。通过使用明胶微球，已毕了颗粒细胞内的细胞膜细胞封装，两者皆被藻酸盐壳所包围。使用聚左鸟氨酸进行双层分割有用地促进了雌激素和孕激素等激素的分泌，超越了合适的卵巢细胞胪列（颗粒细胞和细胞膜细胞）在已毕分泌功能和复制卵巢中不雅察到的当然结构-功能关系中的伏击性。一种非平面微流控流动聚焦装配已被用于构建一个仿生卵巢微组织，该微组织被小鼠早期前窦卵泡的胶原卵白中枢和藻酸盐壳所包裹。在莫得激素滋扰的情况下，卵泡不错在体外培养9天后发展到窦期，随后排卵，这标明卵巢的机械异质性不错调节卵泡发育和排卵（图4B）。

通过体外方法创建分泌性卵巢组织为复合激素替代疗法提供了一个实用的惩办决策。随后，构建的卵泡组织被植入到大网膜袋中的卵巢劣势大鼠模子中。这种复合激素替代构建物在去势动物体内保抓了90天的活力，分泌了促卵泡激素和促黄体激素以看护正经的激素水平，大鼠的平均体重和骨完好性得到了看护（图4C）。此外，雌激素和孕酮激素的正经水祯祥定了子宫出现增生和魁梧。下丘脑-垂体-卵巢内分泌轴的重建也得以已毕，这归因于移植次序。但是，这种成果的精准机制尚不了了。此外，这种方法在临床应用上现在充满了与免疫废除磋磨的风险。

除了使用微流控时刻构建卵泡结构外，器官样构建也不错有用地用于得到仿生卵泡以调节性激素分泌。Choi偏执共事斥地了一种血管化的含卵巢球体的水凝胶（VHOS），可用于更年期激素调养。创建东谈主工卵泡的经由包括两个主要要道。当先，使用AggreWell微孔板造成颗粒细胞G球体，然后将其封装在Matrigel中。颗粒细胞T细胞莳植在这个层外面，以创建具有复杂结构的多层东谈主工卵泡（图4D）。第二步触及构建血管化水凝胶，以援救G细胞、M涂层和T细胞（GMTs）在体外的弥远培养。这是通过旋转N-异丙基丙烯酰胺纤维并将它们放入聚二甲基硅氧烷开释模具中来已毕的。然后将搀杂了GMTs的明胶溶液注入模具中，以隐私室并创建体外弥远培养系统（图4D）。植入血管化水凝胶并在体外培养7天后，发现血管停止部位的血液防御率约为平素对照组的80%。此外，GMT在植入后28天仍然存活，VHOS的通盘这个词微通谈集会全皆防御（图4E）。此外，在第7周时莫得不雅察到诸如子宫内膜增生等不良影响，体重和骨量保抓平素（图4F，G）。这项究诘展示了这些东谈主工卵泡在临床篡改远景上的强劲后劲；但是，VHOS的分泌需要裁汰到2周以下，况且植入部位需要进一步的优化和探索。

图4. 水凝胶调节卵巢的性激素分泌。

水凝胶调养子宫内膜/子宫毁伤

用纤维化组织建造受损的子宫内膜是宫腔粘连（IUA）发展中的枢纽病理事件。因此，IUA的特征是纤维母细胞的特别增殖和由于几种信号通路触发的细胞外基质（ECM）的不行比例千里积。这进而导致子宫内膜纤维化的造成，作陪抒发的细胞因子调节ECM合成与降解之间的均衡（图5A）。水凝胶由于其可接管性、可降解性和生物相容性特质，不错是生物身分向受损部位的优良载体。践诺物理障蔽已被阐扬有用地减少了IUA的复发。此外，应用具有扼制纤维母细胞粘附智商的水凝胶已被清晰是一种有用的方法，用于减少受损组织处的ECM千里积。

上皮-间质篡改是纤维母细胞的伏击开首，并参与子宫内膜纤维化的发生。赋予纤维母细胞可塑性并指点间质-上皮篡改（MET）已被提议手脚改善宫腔粘连（IUA）的政策。用重组III型胶原卵白/海藻酸盐（Alg-rCoIII）包裹的间充质干细胞（MSCs）调养小鼠子宫内膜毁伤，通过调节子宫内膜间质细胞的间质-上皮篡改，增强了子宫内膜功能的还原。使用MSCs/Alg-rCoIII对间质-上皮篡改磋磨绚烂物的抒发具有权臣的调节作用，如上调E-钙粘卵白抒发和下调波形卵白抒发（图5B）。

在最近的一项究诘中，将源自脐带间充质干细胞（uMSC）的外泌体和胶原卵白支架移植到大鼠子宫腔内7天后，实验组比较非外泌体组不雅察到更多的浸润性巨噬细胞。M2巨噬细胞磋磨细胞因子，即IL-10、TGF-β1和血管内皮滋长因子（VEGF）的上调，导致了CD163 M2巨噬细胞极化的促进，随后诽谤了炎症反应（图5C）。

除了促进毁伤部位的血管化，移植中水凝胶支架的血管化关于看护局部组织微环境以已毕存效的子宫还原具有紧要意旨。在可重建子宫开首材料（RUM）贴片中使用间充质干细胞（MSCs）已被阐扬是一种高度有用的方法，用于促进生物材料的弥远存活和保留。此外，包括血管生成素、胶质细胞源性神经营养因子、干细胞因子和血管内皮滋长因子（VEGF）在内的多样滋长因子，已在RUM贴片培养后的培养基中被检测到。值得精深的是，在大鼠子宫中植入RUMs后，仅在8天内支架内就可见到可通行的血管（图5E）。

使用纳米颗粒手脚药物载体不错是促进作用部位血管化的有用方法。近红外光反当令局牵记复合材料基于含有CaCuSi 4O 10的纳米片和d,l-乳酸共聚三亚甲基碳酸酯（PT）（CUP/PT），不错开释铜和硅离子以刺激子宫内膜再生。将铜和硅离子引入生物体中不错有用地促进新血管的滋长，以及晋升VEGF和CD31的水平。值得精深的是，VEGF的激活触发了ERK1/2信号通路，该通路调控一系列细胞经由，如增殖、挪动和分化（图5F）。

图5. 水凝胶在建造子宫内膜毁伤中的作用。

小结

该综述提供了女性生殖系统的生理和病理学的一般布景，以及面前不孕症调养的局限性。鉴于该范畴的大大批究诘皆是在动物模子中进行的，作家进一步强调了啮齿类动物模子与东谈主类之间生殖生理学的主要各别。作家系统地转头了水凝胶在女性生殖功能疏忽中的代表性应用，这些应用分为三种类型：卵巢功能疏忽、子宫/子宫内膜毁伤和输卵管毁伤。临了，作家强调尽管现在将水凝胶应用于女性生殖系统存在贫窭，相配是在重现女性生殖器官的复杂动态方面，但这种调养方法仍然具有广袤的应用远景。尽管使用动物模子（如小鼠、大鼠或非东谈主灵长类动物）的究诘带来的发现对范畴产生了宽绰影响，但明天的究诘应当优先探求以东谈主为基础，并存眷这些政策的篡改后劲，。

著作相连:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c05634

开首：高分子科学前沿

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